南昌大学王小磊与罗军、潘秉兴、张文华团队合作《Adv. Mater.》：光响应CAR-M炎性抑郁疫苗

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导语：抑郁症也可以有疫苗吗？
背景简介：抑郁症是最常见的精神疾病之一，影响全球近3.5亿人，给医疗保健系统带来巨大负担。目前，临床上抗抑郁的药物普通存在起效作用缓慢、个体差异较大等缺点。
故事源起：2019年，用于肿瘤治疗的CAR-T技术正在大放异彩。南昌大学光健康研究团队在一次组会探讨中，迸发了一个新的想法：能否开发一种类似CAR-T治疗的方式应用于抑郁症呢？
技术挑战：理论上用于抑郁症CAR治疗需要解决三大难题：1.体系能够通过血脑屏障；2.精准靶向抑郁症治疗的相关细胞；3.高效的药物释放与治疗方式。基于此，光健康团队从三个方面去优化抑郁症治疗技术：1. 使用巨噬细胞作为载体，它本身具有透过血脑屏障的能力；2. 膜表面CAR蛋白修饰，提升体系的精准靶向性；3.采用光响应的治疗方式使得体系的治疗效果进一步提升。进而实现抑郁症的高效、快速和准确的治疗。值得一提的是，通过进一步的实验证明这项技术还有预防抑郁症出现的作用，使得抑郁症疫苗成为一种可能。相关成果近期以题为Photoresponsive Vaccine-Like CAR-M System with High-Efficiency Central Immune Regulation for Inflammation-related Depression”发表在材料化学类期刊Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202108525，影响因子;30.849）上。

前沿科研成果：光响应CAR-M疫苗高效中枢免疫调控用于预防炎性抑郁
越来越多的证据表明过度的炎症反应在抑郁症的病理生理学中起着至关重要的作用。然而，由于体内复杂的炎症环境以及血脑屏障（BBB）的存在，目前针对炎症抑郁起到快速免疫调控和预防的治疗药物依旧是临床空白。在此，本研究团队使用细胞膜工程将CTLA4作为靶向基团修饰在巨噬细胞表面（CAR-M），负载NaYF4:Yb, Tm NPs@ ZIF-8-光酸（PA）-褪黑素（MT）（UZPM）光响应纳米材料，高效靶向、捕捉中枢M1型小胶质细胞。随后本研究团队进行NIR 980nm照射激发NaYF4:Yb, Tm NPs发出蓝紫光（470 nm）促使PA释放H⁺崩解ZIF-8释放MT，产生光响应快速抗炎效果。本研究团队在体内和体外实验证明CAR-M-UZPM能够高效透过BBB，抑制M1型小胶质细胞的极化，产生持续抗炎作用，预防炎性抑郁发生、发展。 
图4 治疗过程示意图

团队通过TEM、FTIR、XRD和荧光发射光谱等方法证明了UCNP@ZIF-8的成功制备，并通过紫外可见光光谱法证明了紫外-可见光谱和Zeta电位变化进一步验证了药物（MT和PA）成功负载（系统被验证能在近红外光照射下快速释放药物。（图2j）。通过计算机模拟和荧光染色的方法，团队验证了CTLA4与CD86的高结合力，可以被化学修饰在巨噬细胞膜表面，以及UZPM向胞浆内的成功递送。 
图5 材料合成表征 为了能够进一步验证该体系抑制炎症因子表达、抑制炎症损害的效果，团队首先用LPS 处理BV2和RAW细胞，通过ELISA、免疫荧光和流式细胞术验证了该体系能够抑制促炎因子（IL-6和TNF-α）表达，促进抗炎因子（IL-4和IL-10）表达。在体外验证了经过CTLA4后CAR-M的炎症屏蔽作用，并通过测序探寻了抑制小胶质细胞极化的生物学机制。 
图6 体外抗炎效果与机制

进一步，通过Transwell和活体成像分别验证了该体系穿过血脑屏障，靶向脑组织的能力，并验证其对脑组织无毒害作用。基于此，团队构建了炎症小鼠模型，行为学实验结果表明CAR-M-UZPM同样能够预防抑郁样行为的产生。 
图7 体系生物安全性以及中枢靶向、治疗能力

进一步的血清学和组织学分析表明促炎因子的降低和抑炎因子的升高。研究表明，抑郁症与海马体中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达减少高度相关，这可以通过抗抑郁治疗来缓解。团队测量了BDNF以及一些炎症蛋白（NLRP3，Caspase-1和pStat3）在小鼠海马中的表达，表明提前注射CAR-M-UZPM可以预防大剂量LPS引起的BDNF表达下调和炎症蛋白高表达，验证CAR-M-UZPM在血液系统和神经系统中产生的抗炎作用。

 图8 抗抑郁血清学标记物以及组织染色观察 

接下来，我们通过测定脑部海马细胞生化和神经电生理变化，证实了CAR-M-UZPM的高效抗抑郁活性。由于基底外侧杏仁核(BLA)在处理应激事件和抑郁障碍中起着至关重要的作用 ，BLA中投射神经元(PNs)的内在兴奋性和兴奋性突触传递在应激相关疾病中得到增强。随后团队对脑切片的杏仁核进行了全细胞膜片钳记录。结果表明大剂量LPS显著增加了mEPSC的频率，这种提升被提前注射CAR-M-UZPM阻断，但没有被单纯MT和Flu治疗组阻断。表明CAR-M-UZPM可能是一种快速起效的预防炎性抑郁的新策略。

图9 神经电生理分析抗抑郁机制 综上，我们开发了一种光响应CAR-M疫苗，能够高效调控中枢免疫微环境，预防炎性抑郁，为临床防治炎性抑郁提供了一个新的思路。 团队分工：本研究项目基于南昌大学双一流光健康实验室的多学科交叉的技术优势，王小磊教授提出了制备一种CAR-M-UZPM的光响应疫苗用于抑郁症的高效治疗的研究思路。刘禹博士联合胡萍博士，与本科生钟达、谢维昌在光健康学科特区完成CAR-M-UZPM制备、表征以及疗效评价。随后与南昌大学第二附属医院罗军教授团队进行合作，利用抑郁症治疗的临床缺陷去设计材料，满足临床需求，并且进行深入的分子机制验证。最后在南昌大学生命科学学院潘秉兴、张文华教授的悉心指导和帮助下，完成抑郁症的造模、治疗和评价。 
图1 炎性抑郁研究团队分工
王小磊教授课题组简介: 
图2 王小磊教授课题组合照
自2017年进入南昌大学光健康双一流学科特区后，课题组长期致力于光响应材料在生物医学领域的应用，是目前江西省内汇聚了化学、药学、生物学、转化医学、材料学以及临床医学（康复科、消化科、神经外科、血管外科、骨科、口腔、整形等），“理工医”多方向专业研究生的交叉融合的研究平台。其中光控无损牙齿美白、光控雄性可逆避孕以及光控氧化锌高效抗菌等技术获得国内/国际相关专利，并先后与许布医疗、中国国药集团、广源化工等多家公司开展成果转化。2021年先后获得，江西省医学科技一等奖以及江西省首批青年科技奖。

作者简介

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南昌大学王小磊教授、南昌大学第二附属医院罗军教授和生命科学学院潘秉兴、张文华教授简介：
图3 王小磊教授与罗军教授、潘秉兴教授、张文华副研究员
王小磊，南昌大学未来科技学院院长，发改委生物工程药物及其技术国家地方联合中心副主任、二级研究员教授，国家级百千万人才、国家有突出贡献中青年专家、青年长江学者、江西省九三学社青工委副主任、江西省省青年科技协会会长。主要研究方向为光响应材料在生物医药领域的应用，以第一作者或通讯作者在Advanced Materials , Advanced Functional Materials，ACS Nano等国际知名期刊发表论文67篇。与德国西门子和中国国药集团等国内外公司合作申请专利20项，并获2类医疗器械注册证一份。获省自然科学学术成果奖一等奖、二等奖和省医学技术奖一等奖以及省青年科技奖各一次。
罗军，主任医师，二级教授。1966年4月生，硕士导师；现任南昌大学第二附属医院副院长，1990年毕业于江西中医学院，获中医骨伤学士学位，2001年获中医骨伤硕士学位。毕业后先在江西体育医院工作，历任骨伤科主任、副院长、院长。2005年10月调入南昌大学第二附属医院，同年12月破格晋升为主任医师，长期从事脊柱骨关节病、运动医学、骨伤康复的临床医疗、教学与科研工作。社会兼职：中国中西医结合学会脊柱专业委员会常委；江西中西医结合学会脊柱专业委员会主任委员；江西省运动医学会主任；江西省物理医学与康复医学主任委员；江西省康复医学会副会长。科研成果：承担国家级、省级课题共10余项，在国内外核心期刊发表论文共10余篇，主编著作3部。
潘秉兴，医学博士，二级教授，2021年度国家杰出青年科学基金项目获得者，博士生导师，现任南昌大学医学部副主任，生命科学研究院院长。2004年于第一军医大学获医学博士学位，2005-2010年在美国NIH/NIMH从事博士后研究，2010年全职加入南昌大学工作。现任中国生理学会常务理事、应激生理学专委会副主任委员；中国神经科学学会应激神经生物学分会副主任委员；中国药理学会神经精神药理专业委员会委员；承担国家自然科学基金委杰青项目、重点项目、重大研究计划项目、科技部973项目等课题的科研工作。科研成果获广东省科学技术奖、江西省自然科学奖、军队科技进步奖等多项奖励，任Neuroscience and Biobehavioral Reviews、Frontiers in Cellular Neuroscience编委、Stress and Brain副主编等。
张文华，博士，研究员，硕士生导师，潘秉兴研究团队骨干成员，江西省“双千计划”创新高端人才，南昌大学首批“三百人才工程”香樟俊才，南昌大学“215人才工程”赣江青年学者。先后在Nature Communications、Biological Psychiatry、Advanced Materials、Brain, Behavior, and Immunity等知名刊物发表学术论文30余篇。 论文信息：Photoresponsive Vaccine-Like CAR-M System with High-Efficiency Central Immune Regulation for Inflammation-related DepressionYu Liu,Ping Hu,Zhiheng Zheng,Da Zhong,Weichang Xie,Zhibo Tang,Bingxing Pan*,Jun Luo*,Wenhua Zhang*,Xiaolei Wang*

Advanced Materials DOI: org/10.1002/adma.202108525

原文链接

https://doi.org/10.1002/adma.202108525

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